Da li je moguće spriječiti, usporiti i liječiti
progresivne bolesti bubrega: Povijesni osvrt i pogled u budučnost
Hrvatsko društvo za nefrologiju
i dijalizu
Prof.dr.sc. Petar Kes, predsjednik
Na kraju prošlog milenija postavljalo se pitanje
kakva je budućnost kliničke nefrologije u nadolazećem mileniju.
Brojni su primjeri pretpostavki i predviđanja iz prošlosti koja
su se pokazala pogrešnima; npr. savjet Einsteinu da ne proučava
fiziku, što mu ga je dao njegov učitelj, uz tumačenje da se
u fizici nema više što otkriti nakon što je Maxwell pronašao
elektromagnetsko polje. Ono što umanjuje neumitnu opasnost od
pogrešnog predviđanja je pretpostavka da čitatelji ovoga članka
neće živjeti dovoljno dugo da na kraju stoljeća ocijene da li
smo bili u pravu ili u krivu.
Prema T.S. Kuhnu, znanost napreduje u jednom od
dva moguća smjera: s jedne strane je kontinuirani napredak "obične
znanosti", a s druge diskontinuirani put "znanstvene
revolucije". Primjer za ovo posljednje su otkrića poput
Schrődingerovih jednadžbi kvantne fizike ili otkriće dvostruke
zavojnice na području bioloških znanosti. Uz dozu skromnosti,
mi ćemo stoga naša razmatranja budućnosti nefrologije ograničiti
na "običnu znanost" čiji se napredak može prikazati
na temelju svega što se događalo kroz prošlost.
Na početku ovog stoljeća, poučno je osvrnuti se
unatrag i promotriti nefrologiju kakva je bila početkom prošlog
stoljeća. U to vrijeme nije postojao čak niti termin "nefrologija".
Spomenut ćemo nekoliko karakterističnih primjera o stanju znanja
iz područja bubrežnih bolesti u to vrijeme: Franz Volhard se
upravo spremao predložiti sustav za klasifikaciju glomerulonefritisa,
razlikovanje benigne od maligne hipertenzije te kao postulat
postaviti saznanje da bubreg otpušta kemijski čimbenik koji
uzrokuje vazokonstrikciju i malignu hipertenziju. Renin je tada
još uvijek bio kontroverzan pojam, iako su ga još 1897.g. otkrili
Tigerstedt i Bergman, budući da mnogi istraživači nisu uspijevali
postići željene rezultate. Rowntree i Abel su upravo uveli in
vivo difuziju kao metodu dizajniranu za liječenje intoksikacije
lijekovima, ali njezina moguća primjena za liječenje uremije
još nije bila prepoznata, a medicinska zajednica nije imala
saznanja o budućim temeljnim otkrićima Haasa, Kolffa i Scribnera.
U prvom desetljeću prošlog stoljeća učinjeni su
prvi prvi pokušaji transplantacije bubrega, ali bez ikakvih
saznanja o imunološkim zbivanjima. Nitko ni u snovima nije mogao
predvidjeti spaktakularna otkrića Murraya i Hamburgera. Ne smije
se zaboraviti ni činjenica da na početku prošlog stoljeća liječnici
nisu imali na raspolaganju gotovo nikakve lijekove za liječenje
bubrežnih bolesti. Nitko nije mogao predvidjeti da će uvođenje
lijekova kao što su diuretici, antihipertenzivi i imunosupresivi
započeti pravu revoluciju u liječenju bubrežnih bolesti. U današnje
vrijeme ova epohalna otkrića izgledaju skromna, pa se s pravom
postavlja pitanje hoće li naši sadašnji stavovi o liječenju
bubrežnih bolesti izgledati išta bolje nefrolozima na kraju
ovoga stoljeća. Bez obzira na to, razumno je očekivati da će
tijekom ovoga stoljeća, a posebno milenija, nefrološka zajednica
doći do brojnih otkrića i bitno unaprijediti ne samo liječenje
već prvenstveno prevenciju kroničnih progresivnih bolesti bubrega.
Današnjim istraživačima na raspolaganju su moćne metode počevši
od molekularne biologije, preko proizvodnje lijekova do sofisticiranih
metoda obrade podataka i elektroničkog povezivanja svjetske
znanstvene zajednice (brzi protok ideja i rezultata istraživanja).
Rezultat povoljnih okolnosti je ubrzano napredovanje znanosti.
Inovacije na području metodologije omogućuju nam odgovore na
pitanja koja su ranije bila bez odgovora, a jedna od bitnih
sastavnica napretka nefrološke struke postala je interdisciplinarnost
(primjena saznanja iz drugih područja u rješavanju problema
na području nefrologije).
Nakon razmatranja bazičnih znanosti u daljnjem
tekstu usmjeriti ćemo se na razvoj kliničke nefrologije. Kada
razmatramo moguće kliničke doprinose prevenciji i liječenju
bubrežnih bolesti, moramo uzeti u obzir progresivni karakter
bubrežne bolesti, potrebu boljeg razumijevanja mehanizama koji
su uključeni u napredovanje primarne bubrežne bolesti i nefropatije
presatka. Bolje razumijevanje patologije daje uvid u nove ciljeve
prema kojima treba usmjeriti preventivno djelovanje. Ne smije
se zaboraviti niti značenje skrbi za bubrežne bolesnike.
Skrb za bubrežnog bolesnika
Lord Rosenheim je jednom izjavio da će javno zdravstvo
imati više koristi od primjene onoga što je već poznato, nego
od očekivanja novih znanstvena otkrića. To se može vidjeti upravo
na primjeru poboljšanja skrbi za bubrežnog bolesnika. Na tablici
1. su prikazani neki od čimbenika koji pogoduju napredovanju
bubrežne bolesti. Radi se o čimbenicima na koje je moguće utjecati
(kontrola krvnog tlaka, prestanak pušenja cigareta, održavanje
približno normalne glikemije u bolesnika sa šećernom bolesti,
itd.). U kojoj je mjeri danas moguće primijeniti ove potencijalne
mogućnosti vidljivo je iz podataka koji su izneseni na tablici
2. C. Keller i suradnici su u retrospektivnoj analizi procjenili
kvalitetu nefrološke skrbi za dijabetičare s nefropatijom u
vrijeme kada su primljeni na odjel za liječenje bubrežnih bolesti.
Srednja vrijednost arterijskog tlaka bila je 170 mmHg (raspon
120-210 mmHg) Prema smjernicama europskog, američkog i hrvatskog
društva za arterijsku hipertenziju preporučena vrijednost tlaka
je 120/80 mmHg. Istaknuto je značenje pušenja cigareta, koje
je niz godina bilo podcijenjeno. Među bolesnicima s povišenim
vrijednostima serumskog kreatinina bilo je 36% pušača. Prema
rezultatima istraživanja o šećernoj bolesti tip 1 i tip 2, jasno
je vidljivo da približno normoglikemijske vrijednosti sprečavaju
aterosklerotske komplikacije na malim krvnim žilama u ovih bolesnika.
Stoga je nedvojbena vrijednost kontrole glikemije. Treba, međutim
imati na umu tendenciju poboljšanja glikemije u preterminalnih
bubrežnih bolesnika zbog anoreksije i produljenog poluživota
inzulina.
Incidencija bolesnika kojima treba nadomjestiti
izgubljenu bubrežnu funkciju kontinuirano se povećava zbog sve
veće učestalosti prijema starijih bolesnika sa šećernom bolešću
(radi se o pojavi koju držimo "medicinskom katastrofom
svjetskih razmjera"). Povećanje incidencije završnog stadija
bubrežnog zatajenja u bolesnika sa šećernom bolešću je u osnovi
skandalozno jer je, barem u početnom stadiju, dijabetička nefropatija
stanje koje se u velikog broja bolesnika može i mora spriječiti.
U slijedećem se stadiju napredovanje bubrežne bolesti može usporiti,
a posebno ako se s liječenjem započne rano. Na tablici 3 izneseni
su podatci o nadomještanju bubrežne funkcije u R. Hrvatskoj.
U najvećeg broja bolesnika temeljna bolest koja je dovela do
uremije bila je dijabetička nefropatija.
Prema gore navedenom može se zaključiti da nefrolozima
nije pošlo za rukom "proširiti poruku" kako unutar
medicinske struke , tako niti izvan nje. Za postizanje ovoga
cilja bit će potrebno uložiti znatne napore. Potrebno je osvijestiti
opću javnost o važnosti sprečavanja bubrežne bolesti, educirati
bubrežne bolesnike da se aktivno uključe u svoje liječenje i
budu odgovorni za vlastitu skrb, te upoznati širu društvenu
zajednicu s novostima u ranom otkrivanju, prevenciji i liječenju
kroničnih bubrežnih bolesti. Lako se može predvidjeti da će
se relativni udio zdravstvenog budžeta koji je potreban za bubrežnu
skrb povećati sa starenjem populacije i povećanjem prevalencije
šećerne bolesti. Iako je za čovjeka neobično da se ponaša racionalno,
ipak postoji nada da će ova nesretna činjenica pojačati javnu
svijest o problemima vezanim uz bubrežne bolesti i olakšati
usvajanje preventivnih mjera u ranim stadijima bubrežne bolesti.
U kojoj se mjeri ova strategija osmišljena za razvijene zemlje,
može primijeniti i na zemlje u razvoju, još uvijek je otvoreno
pitanje. Unatrag 6 godina Hrvatsko društvo za nefrologiju, dijalizu
i transplantaciju vrlo je aktivno u promidžbi ideje o potrebi
prevencije i modernog liječenja kroničnih bubrežnih bolesti,
a značajni boljitci postignuti su u području podizanja razine
kvalitete liječenja hemodijalizom, peritonejskom dijalizom i
transplantacijom bubrega. U "zlatni standard hemodijalize"
u R. Hrvatskoj danas spadaju bikarbonatna dijaliza, kontrolirana
volumetrijska ultrafiltracija, biokompatibilni sustavi za hemodijalizu,
a intenzivno se radi na povećanju dostupnosti sustavima za proizvodnju
ultračistog dijalizata, biofiltraciji bez acetata i in line
hemodijafiltraciji (za hemodinamski nestabilne bolesnike).
Otvoren je niz novih centara za dijalizu (društvenih
i privatnih) s garantirano visokim standardima liječenja, a
liječenje dijalizom dostupno je svima. U uporabi su najsuvremenije
metode za kontinuiranu ambulatornu i automatiziranu peritonejsku
dijalizu, a od nedavno se koriste i otopine na bazi ikodekstrina
i esencijalnih aminokiselina. Dobro je osmišljena i organizirana
edukacija bolesnika koji se liječe peritonejskom dijalizom.
U području kadaverične transplantacije bubrega organiziran je
ustroj po uzoru na tzv. španjolski model što je bitno unaprijedilo
i povećalo broj višeorganskih eksplantacija. Postoje 3 centra
u kojima se radi transplantacija bubrega. Prakticira se kombinirana
transplantacija bubrega i gušterače u dijabetičara (tip 1).
Aktivan je i "senior" program transplantacije bubrega.
Bolesnici dobivaju najsuvremeniju imunosupresijsku terapiju.
Svi ovi pozitivni pomaci u struci bili su mogući zbog odlične
samoorganizacije nefrološke zajednice, kontinuirane edukacije
liječnika koji se bave bubrežnim bolestima kroz poslijediplomske
tečajeve trajne izobrazbe i društvene potpore (Ministarstvo
zdravstva i socijalne skrbi) u vidu posebnog fonda za financiranje
transplantacije.
Novija
otkrića o genetskoj osnovi rizika za nastanak bubrežne bolesti
će, ne samo omogućiti uvid u patogenetske mehanizme, nego i
osigurati racionalnu osnovu za provođenje skrininga u obitelji
pojedinaca s bubrežnom bolešću, pri čemu prednost imaju primarne
bubrežne bolesti koje se pojavljuju u obiteljima i šećerna bolest.
Od velikog su značenja i otkrića gena koji imaju zaštitnu ulogu
u pogledu napredovanja bubrežne bolesti.
Niti
u jednoj drugoj grani interne medicine nije toliko važan odnos
između bolesnika i njegovog liječnika, prvenstveno zbog toga
što se radi o kroničnim bolesnicima. Nefrolozi se suočavaju
s ogromnim financijskim pritiscima zbog racionalizacije usluga.
Nema dvojbe da se u trošenju sredstava za medicinske, pa tako
i nefrološke usluge, treba ponašati racionalno, ali pritisci
na liječnike da smanje troškove tako su veliki da često otvaraju
etičke dileme. Zbog toga u budućnosti mnogo više pozornosti
treba posvetiti sprečavanju sagledavanja medicinske odnosno
bubrežne skrbi s čisto ekonomskog stajališta. Napredovanje bubrežne
bolesti ne može se gledati kao izolirano znanstveni ili izolirano
medicinski problem. Ulaganje u prevenciju bubrežnih bolesti
vrlo je racionalno ulaganje, kao što u vrlo dobre ekonomski
i medicinski isplative poteze spada i sprečavanje komorbiditeta
(pridruženih bolesti drugih organskih sustava) u kroničnih bubrežnih
bolesnika. Liječenjem bubrežne anemije eritropoetinom u predijaliznih
bolesnika, osim bitnog poboljšanja kvalitete života, smanjuje
se pobol od srčano-žilnih bolesti (hipertofija lijeve klijetke
i ateroskleroza) i u velikog broja bolesnika odlaže početak
liječenja (hemo)dijalizom. Loš liječnik i nefrolog zaboravlja
da se bolesnici s bubrežnom bolešću suočavaju sa strahovima,
trenucima očaja i depresije, zbog čega im je potrebna pažnja
suosjećajnog liječnika. Bolesnik s progresivnom bubrežnom bolešću
je više nego samo organizam s oštećenim bubrezima.

*Stanje na dan 31. prosinca 2005. god.
Novi pristup sprečavanju
i/ili usporavanju napredovanja bubrežne bolesti
U prošlom stoljeću smatralo se da je napredovanje
bubrežne bolesti uvjetovano nespecifičnim mehanizmima, te da
krvni tlak igra značajnu ulogu u progresivnom gubitku bubrežne
funkcije. U 19. stoljeću Jacob Henle kronični "nefritis"
definirao kao intersticijski proces, Theodor Frerichs kao glomerularni
proces, a Rudolph Virchow kao parenhimatozni proces. Prema današnjim
spoznajama, svaki od njih je u određenoj mjeri bio u pravu,
budući da se danas smatra da ulogu u napredovanju bubrežne bolesti
imaju promijenjena glomerularna hemodinamika, aktivacija epitelnih
stanica bubrežnih tubula i intersticijska fibroza. Zanimljivo
je također kako se tokom vremena mijenjaju područja najvećeg
interesa, npr. od mezangijske stanice na podocite. Razumljivo
je da smo u međuvremenu naučili nepristrano sagledavati znanstvenu
istinu i revidirati vlastite paradigme, unatoč skeptičnoj izjavi
Maxa Plancka: "nova znanstvena istina ne trijumfira uvjeravajući
protivnike i omogućujući im da vide svjetlo, nego tako protivnici
kad-tad umru, a dolaze nove generacije kojima je ta istina prihvatljivija".
Dokazi da se napredovanje gubitka bubrežne funkcije može usporiti
postoje, ali još uvijek nemamo definitivne podatke o tome može
li se već razvijeno bubrežno zatajenje izliječiti.
U novije vrijeme razjašnjene su spoznaje o funkcionalnim
i molekularnim mehanizmima koji čine podlogu za napredovanje
bubrežne bolesti. Danas znamo da angiotenzin II (Ang II) ima
ključnu ulogu u napredovanju bubrežne funkcije preko hemodinamskih
i nehemodinamskih mehanizama. Nedvojbeno je da je uvođenje lijekova
za učinkovitu farmakološku blokadu renin-angiotenzinskog sustava
(RAS) bila najvažnija inovacija u liječenju napredovanja bubrežne
bolesti.
Čini se paradoksnim da je blokada RAS-a tako učinkovita
u bolesnika sa šećernom bolešću iako je cirkulirajući RAS suprimiran.
Pretpostavlja se da se radi o visokim intrarenalnim koncentracijama
komponenti RAS-a, što se može zaključiti iz rezultata studija
o renalnom hemodinamskom odgovoru na ACE inhibiciju i regulaciju
receptora za angiotenzin. Zbog odvajanja intrarenalnog angiotenzina
i komponenti RAS-a, čini se vjerojatnim da je krvni tlak loša
smjernica za odabir odgovarajuće doze ACE inhibitora.
Na temelju vrlo pouzdanih pokusa provedenih na
životinjama, smatra se da je proteinurija per se "nefrotoksin".
Predlaže se također povećanje doze ACE inhibitora ili blokatora
receptora angiotenzina do maksimalne doze koja se može tolerirati,
na temelju opažanja da će više doze ACE inhibitora (ili blokatora
AT1-receptora) od doza potrebnih za snižavanje krvnog tlaka
reducirati poruku TGF-ß, jednoga od ključnih čimbenika napredovanja
bubrežne bolesti.
Iako je ovo vrlo osjetljiv pristup, još uvijek
viđamo bolesnike kod kojih do napredovanja bubrežnog zatajenja
dolazi unatoč maksimalnim dozama ACE inhibitora. Na temelju
ovoga opažanja može se zaključiti da su osim RAS-a i drugi patološki
mehanizmi uključeni u patogenezu napredovanja bubrežne bolesti.
Jedan od, ali ne i jedini čimbenik koji igra ulogu je endotelin
(ET). U oštećenim bubrezima smanjena je transkripcija ET. U
urinu životinja ili bolesnika s bubrežnom bolesti nalaze se
povećane količine ET. U pokusima provedenim na životinjama neselektivni
i selektivni antagonisti ET-receptora učinkovito interferiraju
s napredovanjem bubrežne bolesti, što se može vidjeti u upalnim
i neupalnim modelima oštećenja bubrega. Nažalost, uvođenje antagonista
ET-receptora u liječenje bubrežne patologije je iznenađujuće
sporo, dijelom zbog hepatotoksičnih učinaka,ali i drugih nuspojava.
Bilo kako bilo, blokada ET receptora je obećavajuća terapijska
metoda. Zbog značajne interakcije i međusobno pojačavajućeg
učinka RAS-sustava i ET-sustava, kombinacija RAS blokade i blokade
receptora za ET čini se razumnom.
Blokada simpatikusa je još jedna od metoda liječenja.
Dokazano je da ne-hipotenzivne doze simpatolitika s centralnim
djelovanjem, npr. moksonidin, ili beta blokatori interferiraju
s napredovanjem bubrežne bolesti. U ovom pristupu simpatički
se živčani sustav smatra potencijalnom terapijskom metom.
Također je uočeno da je prognoza bubrežne funkcije
znatno bolja u premenopauzalnih žena nego u muškaraca i postmenopauzalnih
žena. U životinjskim modelima androgeni pogoršavaju, a estrogeni
ublažavaju bubrežnu bolest. Kad se uzme u obzir pretpostavka
da estrogeni osim toga smanjuju rizik od srčano-žilnih bolesti,
svakako ostaje za istražiti da li primjena estrogena ili analoga
ima utjecaj na napredovanje bubrežne bolesti u postmenopauzalnih
žena.
U novije se vrijeme puno pažnje usmjerava na molekularne
mehanizme uključene u napredovanje bubrežne bolesti, koji se
mogu vidjeti na primjeru poremećenog mehanizma fibrogeneze,
što za posljedicu ima aktivaciju upalnih kaskada, osobito NF-?B,
ekspresiju kemokina, adheziju molekula te aktivaciju mnogih
signala koji dovode do aktivacije fibroblasta. Čini se da se
radi o uobičajenom mehanizmu fibroze, čak i u slučajevima kada
je proces pokrenut neupalnim mehanizmom kao što je arterijska
hipertenzija. Proces se povezuje s aktivacijom stanica, te je
inaktivacija stanica glavni terapijski cilj. Ostaje za vidjeti
da li bolji učinak imaju postupci usmjereni interferiranju s
upalnim mehanizmima i fibrogenezom ili blokiranju peptida kao
što je Ang II ili ET1.
Čime raspolažemo? Genetskim manipulacijama, npr.
transfekcija, no za sada su polučile malo toga što bi moglo
biti obećavajuće za primjenu u kliničkom liječenju. Kakva su
predviđanja za budućnost? Veliki broj istraživanja i brzo otkrivanje
novih patogenih mehanizama uključenih u napredovanje bubrežne
bolesti ne mogu rezultirati ničim drugim nego pronalaskom novih
terapijskih agenasa i njihovim uvođenjem u praktičnu primjenu.
Nedvojbeno je da bi za kliničku nefrologiju bio pravi trijumf
kada bi bilo moguće zaustaviti napredovanje bubrežne bolesti
barem u većine bolesnika.
Nefropatija presatka bubrega
Transplantacija bubrega je nedvojbeno optimalna
metoda liječenja bubrežnog zatajenja. Mnogo toga se postiglo
na području poboljšanja ranih rezultata transplantacije bubrega,
dok se rezultati koji se odnose na kronični gubitak presatka,
nisu značajnije poboljšali. Danas se smatra da je kronični gubitak
presatka, u prošlosti pogrešno označavan kao "kronično
odbacivanje", složen proces koji je nedvojbeno pokrenut
imunološkim zbivanjem, što za posljedicu ima oštećenje endotelnih
stanica i vaskulitis kao i infiltraciju intersticija i intersticijski
nefritis. Sigurno je, međutim, da je napredovanje ovog procesa
uvelike uvjetovano i drugim čimbenicima kao što su arterijska
hipertenzija, pušenje, lipidi, homocistein, itd.
Zbog sve većeg broja transplantiranih bubrežnih
bolesnika, izuzetno je važno neprestano raditi na optimalizaciji
razultata transplantacije . Budući da je broj smrti s funkcionirajućim
presatkom, uglavnom zbog srčano-žilne komplikacije velik, prevencija
srčano-žilnih bolesti također je jedan od načina poboljšanja
rezultata transplantacije. Srećom, strategije usmjerene smanjenju
graft nefropatije i smanjenu srčano-žilnih bolesti su vrlo slične.
Dokazano je da je krvni
tlak važan čimbenik za gubitak presatka.
Superpozicija krvnog tlaka na kronično odbacivanje,
pojačava oštećenje presatka i opasnost od gubitka presatka.
U transplantiranih bolesnika s vaskularnim odbacivanjem, krvni
tlak je također značajan rizični čimbenik za gubitak presatka.
Postoje dokazi o mogućoj povezanosti Ang II s nastankom vaskularnih
lezija. Na životinjskom modelu je uočeno da ACE inhibitori smanjuju
proliferaciju intime, dok su učinci na mediju bili neznatni.
ACE inhibitori također smanjuju proteinuriju, pretpostavlja
se interferirajući s oštećenjem glomerula, što je značajan čimbenik
oštećenja funkcije presatka.
Odnedavna su poznati i dokazi o štetnom učinku
pušenja na smanjenje bubrežne funkcije, a dostupni podaci govore
isto i za učinak na funkciju presatka. O drugim potencijalno
rizičnim čimbenicima za nastanak graft nefropatije kao što su
lipidi, homocistein i drugi, ovdje nećemo raspravljati. Iz svega
ovoga možemo zaključiti da se od kliničkih nefrologa očekuje
da pružaju odgovarajuću skrb bolesnicima s bubrežnim presatkom.
|