Da li je moguće spriječiti, usporiti i liječiti progresivne bolesti bubrega: Povijesni osvrt i pogled u budučnost

Hrvatsko društvo za nefrologiju i dijalizu
Prof.dr.sc. Petar Kes, predsjednik

Na kraju prošlog milenija postavljalo se pitanje kakva je budućnost kliničke nefrologije u nadolazećem mileniju. Brojni su primjeri pretpostavki i predviđanja iz prošlosti koja su se pokazala pogrešnima; npr. savjet Einsteinu da ne proučava fiziku, što mu ga je dao njegov učitelj, uz tumačenje da se u fizici nema više što otkriti nakon što je Maxwell pronašao elektromagnetsko polje. Ono što umanjuje neumitnu opasnost od pogrešnog predviđanja je pretpostavka da čitatelji ovoga članka neće živjeti dovoljno dugo da na kraju stoljeća ocijene da li smo bili u pravu ili u krivu.

Prema T.S. Kuhnu, znanost napreduje u jednom od dva moguća smjera: s jedne strane je kontinuirani napredak "obične znanosti", a s druge diskontinuirani put "znanstvene revolucije". Primjer za ovo posljednje su otkrića poput Schrődingerovih jednadžbi kvantne fizike ili otkriće dvostruke zavojnice na području bioloških znanosti. Uz dozu skromnosti, mi ćemo stoga naša razmatranja budućnosti nefrologije ograničiti na "običnu znanost" čiji se napredak može prikazati na temelju svega što se događalo kroz prošlost.

Na početku ovog stoljeća, poučno je osvrnuti se unatrag i promotriti nefrologiju kakva je bila početkom prošlog stoljeća. U to vrijeme nije postojao čak niti termin "nefrologija". Spomenut ćemo nekoliko karakterističnih primjera o stanju znanja iz područja bubrežnih bolesti u to vrijeme: Franz Volhard se upravo spremao predložiti sustav za klasifikaciju glomerulonefritisa, razlikovanje benigne od maligne hipertenzije te kao postulat postaviti saznanje da bubreg otpušta kemijski čimbenik koji uzrokuje vazokonstrikciju i malignu hipertenziju. Renin je tada još uvijek bio kontroverzan pojam, iako su ga još 1897.g. otkrili Tigerstedt i Bergman, budući da mnogi istraživači nisu uspijevali postići željene rezultate. Rowntree i Abel su upravo uveli in vivo difuziju kao metodu dizajniranu za liječenje intoksikacije lijekovima, ali njezina moguća primjena za liječenje uremije još nije bila prepoznata, a medicinska zajednica nije imala saznanja o budućim temeljnim otkrićima Haasa, Kolffa i Scribnera.

U prvom desetljeću prošlog stoljeća učinjeni su prvi prvi pokušaji transplantacije bubrega, ali bez ikakvih saznanja o imunološkim zbivanjima. Nitko ni u snovima nije mogao predvidjeti spaktakularna otkrića Murraya i Hamburgera. Ne smije se zaboraviti ni činjenica da na početku prošlog stoljeća liječnici nisu imali na raspolaganju gotovo nikakve lijekove za liječenje bubrežnih bolesti. Nitko nije mogao predvidjeti da će uvođenje lijekova kao što su diuretici, antihipertenzivi i imunosupresivi započeti pravu revoluciju u liječenju bubrežnih bolesti. U današnje vrijeme ova epohalna otkrića izgledaju skromna, pa se s pravom postavlja pitanje hoće li naši sadašnji stavovi o liječenju bubrežnih bolesti izgledati išta bolje nefrolozima na kraju ovoga stoljeća. Bez obzira na to, razumno je očekivati da će tijekom ovoga stoljeća, a posebno milenija, nefrološka zajednica doći do brojnih otkrića i bitno unaprijediti ne samo liječenje već prvenstveno prevenciju kroničnih progresivnih bolesti bubrega. Današnjim istraživačima na raspolaganju su moćne metode počevši od molekularne biologije, preko proizvodnje lijekova do sofisticiranih metoda obrade podataka i elektroničkog povezivanja svjetske znanstvene zajednice (brzi protok ideja i rezultata istraživanja). Rezultat povoljnih okolnosti je ubrzano napredovanje znanosti. Inovacije na području metodologije omogućuju nam odgovore na pitanja koja su ranije bila bez odgovora, a jedna od bitnih sastavnica napretka nefrološke struke postala je interdisciplinarnost (primjena saznanja iz drugih područja u rješavanju problema na području nefrologije).

Nakon razmatranja bazičnih znanosti u daljnjem tekstu usmjeriti ćemo se na razvoj kliničke nefrologije. Kada razmatramo moguće kliničke doprinose prevenciji i liječenju bubrežnih bolesti, moramo uzeti u obzir progresivni karakter bubrežne bolesti, potrebu boljeg razumijevanja mehanizama koji su uključeni u napredovanje primarne bubrežne bolesti i nefropatije presatka. Bolje razumijevanje patologije daje uvid u nove ciljeve prema kojima treba usmjeriti preventivno djelovanje. Ne smije se zaboraviti niti značenje skrbi za bubrežne bolesnike.

Skrb za bubrežnog bolesnika

Lord Rosenheim je jednom izjavio da će javno zdravstvo imati više koristi od primjene onoga što je već poznato, nego od očekivanja novih znanstvena otkrića. To se može vidjeti upravo na primjeru poboljšanja skrbi za bubrežnog bolesnika. Na tablici 1. su prikazani neki od čimbenika koji pogoduju napredovanju bubrežne bolesti. Radi se o čimbenicima na koje je moguće utjecati (kontrola krvnog tlaka, prestanak pušenja cigareta, održavanje približno normalne glikemije u bolesnika sa šećernom bolesti, itd.). U kojoj je mjeri danas moguće primijeniti ove potencijalne mogućnosti vidljivo je iz podataka koji su izneseni na tablici 2. C. Keller i suradnici su u retrospektivnoj analizi procjenili kvalitetu nefrološke skrbi za dijabetičare s nefropatijom u vrijeme kada su primljeni na odjel za liječenje bubrežnih bolesti. Srednja vrijednost arterijskog tlaka bila je 170 mmHg (raspon 120-210 mmHg) Prema smjernicama europskog, američkog i hrvatskog društva za arterijsku hipertenziju preporučena vrijednost tlaka je 120/80 mmHg. Istaknuto je značenje pušenja cigareta, koje je niz godina bilo podcijenjeno. Među bolesnicima s povišenim vrijednostima serumskog kreatinina bilo je 36% pušača. Prema rezultatima istraživanja o šećernoj bolesti tip 1 i tip 2, jasno je vidljivo da približno normoglikemijske vrijednosti sprečavaju aterosklerotske komplikacije na malim krvnim žilama u ovih bolesnika. Stoga je nedvojbena vrijednost kontrole glikemije. Treba, međutim imati na umu tendenciju poboljšanja glikemije u preterminalnih bubrežnih bolesnika zbog anoreksije i produljenog poluživota inzulina.

Incidencija bolesnika kojima treba nadomjestiti izgubljenu bubrežnu funkciju kontinuirano se povećava zbog sve veće učestalosti prijema starijih bolesnika sa šećernom bolešću (radi se o pojavi koju držimo "medicinskom katastrofom svjetskih razmjera"). Povećanje incidencije završnog stadija bubrežnog zatajenja u bolesnika sa šećernom bolešću je u osnovi skandalozno jer je, barem u početnom stadiju, dijabetička nefropatija stanje koje se u velikog broja bolesnika može i mora spriječiti. U slijedećem se stadiju napredovanje bubrežne bolesti može usporiti, a posebno ako se s liječenjem započne rano. Na tablici 3 izneseni su podatci o nadomještanju bubrežne funkcije u R. Hrvatskoj. U najvećeg broja bolesnika temeljna bolest koja je dovela do uremije bila je dijabetička nefropatija.

Prema gore navedenom može se zaključiti da nefrolozima nije pošlo za rukom "proširiti poruku" kako unutar medicinske struke , tako niti izvan nje. Za postizanje ovoga cilja bit će potrebno uložiti znatne napore. Potrebno je osvijestiti opću javnost o važnosti sprečavanja bubrežne bolesti, educirati bubrežne bolesnike da se aktivno uključe u svoje liječenje i budu odgovorni za vlastitu skrb, te upoznati širu društvenu zajednicu s novostima u ranom otkrivanju, prevenciji i liječenju kroničnih bubrežnih bolesti. Lako se može predvidjeti da će se relativni udio zdravstvenog budžeta koji je potreban za bubrežnu skrb povećati sa starenjem populacije i povećanjem prevalencije šećerne bolesti. Iako je za čovjeka neobično da se ponaša racionalno, ipak postoji nada da će ova nesretna činjenica pojačati javnu svijest o problemima vezanim uz bubrežne bolesti i olakšati usvajanje preventivnih mjera u ranim stadijima bubrežne bolesti. U kojoj se mjeri ova strategija osmišljena za razvijene zemlje, može primijeniti i na zemlje u razvoju, još uvijek je otvoreno pitanje. Unatrag 6 godina Hrvatsko društvo za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju vrlo je aktivno u promidžbi ideje o potrebi prevencije i modernog liječenja kroničnih bubrežnih bolesti, a značajni boljitci postignuti su u području podizanja razine kvalitete liječenja hemodijalizom, peritonejskom dijalizom i transplantacijom bubrega. U "zlatni standard hemodijalize" u R. Hrvatskoj danas spadaju bikarbonatna dijaliza, kontrolirana volumetrijska ultrafiltracija, biokompatibilni sustavi za hemodijalizu, a intenzivno se radi na povećanju dostupnosti sustavima za proizvodnju ultračistog dijalizata, biofiltraciji bez acetata i in line hemodijafiltraciji (za hemodinamski nestabilne bolesnike).

Otvoren je niz novih centara za dijalizu (društvenih i privatnih) s garantirano visokim standardima liječenja, a liječenje dijalizom dostupno je svima. U uporabi su najsuvremenije metode za kontinuiranu ambulatornu i automatiziranu peritonejsku dijalizu, a od nedavno se koriste i otopine na bazi ikodekstrina i esencijalnih aminokiselina. Dobro je osmišljena i organizirana edukacija bolesnika koji se liječe peritonejskom dijalizom. U području kadaverične transplantacije bubrega organiziran je ustroj po uzoru na tzv. španjolski model što je bitno unaprijedilo i povećalo broj višeorganskih eksplantacija. Postoje 3 centra u kojima se radi transplantacija bubrega. Prakticira se kombinirana transplantacija bubrega i gušterače u dijabetičara (tip 1). Aktivan je i "senior" program transplantacije bubrega. Bolesnici dobivaju najsuvremeniju imunosupresijsku terapiju. Svi ovi pozitivni pomaci u struci bili su mogući zbog odlične samoorganizacije nefrološke zajednice, kontinuirane edukacije liječnika koji se bave bubrežnim bolestima kroz poslijediplomske tečajeve trajne izobrazbe i društvene potpore (Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi) u vidu posebnog fonda za financiranje transplantacije.

Novija otkrića o genetskoj osnovi rizika za nastanak bubrežne bolesti će, ne samo omogućiti uvid u patogenetske mehanizme, nego i osigurati racionalnu osnovu za provođenje skrininga u obitelji pojedinaca s bubrežnom bolešću, pri čemu prednost imaju primarne bubrežne bolesti koje se pojavljuju u obiteljima i šećerna bolest. Od velikog su značenja i otkrića gena koji imaju zaštitnu ulogu u pogledu napredovanja bubrežne bolesti.

Niti u jednoj drugoj grani interne medicine nije toliko važan odnos između bolesnika i njegovog liječnika, prvenstveno zbog toga što se radi o kroničnim bolesnicima. Nefrolozi se suočavaju s ogromnim financijskim pritiscima zbog racionalizacije usluga. Nema dvojbe da se u trošenju sredstava za medicinske, pa tako i nefrološke usluge, treba ponašati racionalno, ali pritisci na liječnike da smanje troškove tako su veliki da često otvaraju etičke dileme. Zbog toga u budućnosti mnogo više pozornosti treba posvetiti sprečavanju sagledavanja medicinske odnosno bubrežne skrbi s čisto ekonomskog stajališta. Napredovanje bubrežne bolesti ne može se gledati kao izolirano znanstveni ili izolirano medicinski problem. Ulaganje u prevenciju bubrežnih bolesti vrlo je racionalno ulaganje, kao što u vrlo dobre ekonomski i medicinski isplative poteze spada i sprečavanje komorbiditeta (pridruženih bolesti drugih organskih sustava) u kroničnih bubrežnih bolesnika. Liječenjem bubrežne anemije eritropoetinom u predijaliznih bolesnika, osim bitnog poboljšanja kvalitete života, smanjuje se pobol od srčano-žilnih bolesti (hipertofija lijeve klijetke i ateroskleroza) i u velikog broja bolesnika odlaže početak liječenja (hemo)dijalizom. Loš liječnik i nefrolog zaboravlja da se bolesnici s bubrežnom bolešću suočavaju sa strahovima, trenucima očaja i depresije, zbog čega im je potrebna pažnja suosjećajnog liječnika. Bolesnik s progresivnom bubrežnom bolešću je više nego samo organizam s oštećenim bubrezima.

*Stanje na dan 31. prosinca 2005. god.

Novi pristup sprečavanju i/ili usporavanju napredovanja bubrežne bolesti

U prošlom stoljeću smatralo se da je napredovanje bubrežne bolesti uvjetovano nespecifičnim mehanizmima, te da krvni tlak igra značajnu ulogu u progresivnom gubitku bubrežne funkcije. U 19. stoljeću Jacob Henle kronični "nefritis" definirao kao intersticijski proces, Theodor Frerichs kao glomerularni proces, a Rudolph Virchow kao parenhimatozni proces. Prema današnjim spoznajama, svaki od njih je u određenoj mjeri bio u pravu, budući da se danas smatra da ulogu u napredovanju bubrežne bolesti imaju promijenjena glomerularna hemodinamika, aktivacija epitelnih stanica bubrežnih tubula i intersticijska fibroza. Zanimljivo je također kako se tokom vremena mijenjaju područja najvećeg interesa, npr. od mezangijske stanice na podocite. Razumljivo je da smo u međuvremenu naučili nepristrano sagledavati znanstvenu istinu i revidirati vlastite paradigme, unatoč skeptičnoj izjavi Maxa Plancka: "nova znanstvena istina ne trijumfira uvjeravajući protivnike i omogućujući im da vide svjetlo, nego tako protivnici kad-tad umru, a dolaze nove generacije kojima je ta istina prihvatljivija". Dokazi da se napredovanje gubitka bubrežne funkcije može usporiti postoje, ali još uvijek nemamo definitivne podatke o tome može li se već razvijeno bubrežno zatajenje izliječiti.

U novije vrijeme razjašnjene su spoznaje o funkcionalnim i molekularnim mehanizmima koji čine podlogu za napredovanje bubrežne bolesti. Danas znamo da angiotenzin II (Ang II) ima ključnu ulogu u napredovanju bubrežne funkcije preko hemodinamskih i nehemodinamskih mehanizama. Nedvojbeno je da je uvođenje lijekova za učinkovitu farmakološku blokadu renin-angiotenzinskog sustava (RAS) bila najvažnija inovacija u liječenju napredovanja bubrežne bolesti.

Čini se paradoksnim da je blokada RAS-a tako učinkovita u bolesnika sa šećernom bolešću iako je cirkulirajući RAS suprimiran. Pretpostavlja se da se radi o visokim intrarenalnim koncentracijama komponenti RAS-a, što se može zaključiti iz rezultata studija o renalnom hemodinamskom odgovoru na ACE inhibiciju i regulaciju receptora za angiotenzin. Zbog odvajanja intrarenalnog angiotenzina i komponenti RAS-a, čini se vjerojatnim da je krvni tlak loša smjernica za odabir odgovarajuće doze ACE inhibitora.

Na temelju vrlo pouzdanih pokusa provedenih na životinjama, smatra se da je proteinurija per se "nefrotoksin". Predlaže se također povećanje doze ACE inhibitora ili blokatora receptora angiotenzina do maksimalne doze koja se može tolerirati, na temelju opažanja da će više doze ACE inhibitora (ili blokatora AT1-receptora) od doza potrebnih za snižavanje krvnog tlaka reducirati poruku TGF-ß, jednoga od ključnih čimbenika napredovanja bubrežne bolesti.

Iako je ovo vrlo osjetljiv pristup, još uvijek viđamo bolesnike kod kojih do napredovanja bubrežnog zatajenja dolazi unatoč maksimalnim dozama ACE inhibitora. Na temelju ovoga opažanja može se zaključiti da su osim RAS-a i drugi patološki mehanizmi uključeni u patogenezu napredovanja bubrežne bolesti. Jedan od, ali ne i jedini čimbenik koji igra ulogu je endotelin (ET). U oštećenim bubrezima smanjena je transkripcija ET. U urinu životinja ili bolesnika s bubrežnom bolesti nalaze se povećane količine ET. U pokusima provedenim na životinjama neselektivni i selektivni antagonisti ET-receptora učinkovito interferiraju s napredovanjem bubrežne bolesti, što se može vidjeti u upalnim i neupalnim modelima oštećenja bubrega. Nažalost, uvođenje antagonista ET-receptora u liječenje bubrežne patologije je iznenađujuće sporo, dijelom zbog hepatotoksičnih učinaka,ali i drugih nuspojava. Bilo kako bilo, blokada ET receptora je obećavajuća terapijska metoda. Zbog značajne interakcije i međusobno pojačavajućeg učinka RAS-sustava i ET-sustava, kombinacija RAS blokade i blokade receptora za ET čini se razumnom.

Blokada simpatikusa je još jedna od metoda liječenja. Dokazano je da ne-hipotenzivne doze simpatolitika s centralnim djelovanjem, npr. moksonidin, ili beta blokatori interferiraju s napredovanjem bubrežne bolesti. U ovom pristupu simpatički se živčani sustav smatra potencijalnom terapijskom metom.

Također je uočeno da je prognoza bubrežne funkcije znatno bolja u premenopauzalnih žena nego u muškaraca i postmenopauzalnih žena. U životinjskim modelima androgeni pogoršavaju, a estrogeni ublažavaju bubrežnu bolest. Kad se uzme u obzir pretpostavka da estrogeni osim toga smanjuju rizik od srčano-žilnih bolesti, svakako ostaje za istražiti da li primjena estrogena ili analoga ima utjecaj na napredovanje bubrežne bolesti u postmenopauzalnih žena.

U novije se vrijeme puno pažnje usmjerava na molekularne mehanizme uključene u napredovanje bubrežne bolesti, koji se mogu vidjeti na primjeru poremećenog mehanizma fibrogeneze, što za posljedicu ima aktivaciju upalnih kaskada, osobito NF-?B, ekspresiju kemokina, adheziju molekula te aktivaciju mnogih signala koji dovode do aktivacije fibroblasta. Čini se da se radi o uobičajenom mehanizmu fibroze, čak i u slučajevima kada je proces pokrenut neupalnim mehanizmom kao što je arterijska hipertenzija. Proces se povezuje s aktivacijom stanica, te je inaktivacija stanica glavni terapijski cilj. Ostaje za vidjeti da li bolji učinak imaju postupci usmjereni interferiranju s upalnim mehanizmima i fibrogenezom ili blokiranju peptida kao što je Ang II ili ET1.

Čime raspolažemo? Genetskim manipulacijama, npr. transfekcija, no za sada su polučile malo toga što bi moglo biti obećavajuće za primjenu u kliničkom liječenju. Kakva su predviđanja za budućnost? Veliki broj istraživanja i brzo otkrivanje novih patogenih mehanizama uključenih u napredovanje bubrežne bolesti ne mogu rezultirati ničim drugim nego pronalaskom novih terapijskih agenasa i njihovim uvođenjem u praktičnu primjenu. Nedvojbeno je da bi za kliničku nefrologiju bio pravi trijumf kada bi bilo moguće zaustaviti napredovanje bubrežne bolesti barem u većine bolesnika.

Nefropatija presatka bubrega

Transplantacija bubrega je nedvojbeno optimalna metoda liječenja bubrežnog zatajenja. Mnogo toga se postiglo na području poboljšanja ranih rezultata transplantacije bubrega, dok se rezultati koji se odnose na kronični gubitak presatka, nisu značajnije poboljšali. Danas se smatra da je kronični gubitak presatka, u prošlosti pogrešno označavan kao "kronično odbacivanje", složen proces koji je nedvojbeno pokrenut imunološkim zbivanjem, što za posljedicu ima oštećenje endotelnih stanica i vaskulitis kao i infiltraciju intersticija i intersticijski nefritis. Sigurno je, međutim, da je napredovanje ovog procesa uvelike uvjetovano i drugim čimbenicima kao što su arterijska hipertenzija, pušenje, lipidi, homocistein, itd.

Zbog sve većeg broja transplantiranih bubrežnih bolesnika, izuzetno je važno neprestano raditi na optimalizaciji razultata transplantacije . Budući da je broj smrti s funkcionirajućim presatkom, uglavnom zbog srčano-žilne komplikacije velik, prevencija srčano-žilnih bolesti također je jedan od načina poboljšanja rezultata transplantacije. Srećom, strategije usmjerene smanjenju graft nefropatije i smanjenu srčano-žilnih bolesti su vrlo slične.

Dokazano je da je krvni tlak važan čimbenik za gubitak presatka.

Superpozicija krvnog tlaka na kronično odbacivanje, pojačava oštećenje presatka i opasnost od gubitka presatka. U transplantiranih bolesnika s vaskularnim odbacivanjem, krvni tlak je također značajan rizični čimbenik za gubitak presatka. Postoje dokazi o mogućoj povezanosti Ang II s nastankom vaskularnih lezija. Na životinjskom modelu je uočeno da ACE inhibitori smanjuju proliferaciju intime, dok su učinci na mediju bili neznatni. ACE inhibitori također smanjuju proteinuriju, pretpostavlja se interferirajući s oštećenjem glomerula, što je značajan čimbenik oštećenja funkcije presatka.

Odnedavna su poznati i dokazi o štetnom učinku pušenja na smanjenje bubrežne funkcije, a dostupni podaci govore isto i za učinak na funkciju presatka. O drugim potencijalno rizičnim čimbenicima za nastanak graft nefropatije kao što su lipidi, homocistein i drugi, ovdje nećemo raspravljati. Iz svega ovoga možemo zaključiti da se od kliničkih nefrologa očekuje da pružaju odgovarajuću skrb bolesnicima s bubrežnim presatkom.